Il declino di NAD+ con l’età non dipende soltanto da una ridotta sintesi. Una parte significativa della perdita è dovuta a un consumo eccessivo da parte di un enzima specifico: CD38. Identificare CD38 come uno dei colpevoli principali ha aperto un secondo fronte nella ricerca sui modi di mantenere il NAD+ alto nei tessuti che invecchiano.
In parallelo, una famiglia di flavonoidi presenti in piante e alimenti, in particolare l’apigenina, è stata studiata per la capacità di inibire CD38 in modo non specifico. Per capire come questi due elementi si incastrano serve un giro nella biochimica del NAD+, nei dati pubblicati da Chini e dal gruppo della Mayo Clinic, e nella logica con cui una formula europea può utilizzare estratti botanici contenenti apigenina come supporto alla regolazione del NAD+.
In questa guida trovi che cos’è il CD38 e perché conta, come l’enzima cambia con l’età, l’evidenza sull’apigenina come modulatore di CD38, e come NAD+ Booster integra estratti botanici nel quadro regolatorio EU.
Cos’è CD38 e perché consuma NAD+
CD38 è una proteina di membrana che si trova su numerosi tipi di cellule, in particolare cellule immunitarie. La sua funzione primaria è enzimatica: agisce come NADase, cioè un enzima che degrada NAD+ in nicotinamide e ADP-ribosio, in particolare ADP-ribosio ciclico (cADPR), un secondo messaggero del calcio.
CD38 ha un’efficienza notevole nel consumare NAD+. Per ogni molecola di cADPR prodotta, l’enzima idrolizza circa 100 molecole di NAD+, perché la maggior parte della reazione catalitica produce semplice ADP-ribosio invece di cADPR. Il risultato pratico: dove c’è CD38 attivo, il NAD+ si esaurisce velocemente.
Chini e collaboratori hanno mappato il ruolo di CD38 nel mantenimento dei livelli tissutali di NAD+ in numerose review e studi sperimentali. Il loro lavoro ha consolidato l’idea che CD38 sia un attore principale, e non secondario, nel determinare la concentrazione cellulare di NAD+ (Chini et al., 2017). Topi knockout per CD38 mostrano livelli di NAD+ tissutale significativamente più alti dei wild type e mantengono questo vantaggio con l’età.
Il punto critico è quanto segue: i precursori del NAD+ alzano la sintesi, ma se il consumo è elevato, l’effetto netto sui livelli intracellulari è attenuato. Le strategie che riducono il consumo di CD38 dovrebbero in teoria amplificare il beneficio dei precursori.
Come CD38 cambia con l’età
L’osservazione che ha cementato il ruolo di CD38 nell’invecchiamento viene dal gruppo di Eduardo Chini alla Mayo Clinic. Camacho-Pereira e colleghi hanno mostrato che l’espressione di CD38 aumenta nei tessuti di topi anziani, e che questo aumento correla inversamente con i livelli di NAD+ tissutale (Camacho-Pereira et al., 2016).
Tre osservazioni chiave dallo studio:
- L’attività di CD38 nel muscolo scheletrico e nel fegato di topi anziani è significativamente più alta che nei giovani
- I livelli di NAD+ tissutale calano in proporzione inversa all’aumento di CD38
- Topi anziani trattati con un inibitore di CD38 mostrano un parziale recupero del NAD+ tissutale, senza supplementazione di precursori
Questi dati hanno trasformato CD38 da curiosità biochimica a target terapeutico per i pathway dell’invecchiamento. L’ipotesi unificante è che il declino di NAD+ con l’età sia in parte conseguenza dell’infiammazione cronica di basso grado tipica dell’invecchiamento (inflammaging), che attiva le cellule immunitarie e aumenta l’espressione di CD38 sistemicamente.
Un secondo lavoro firmato dallo stesso gruppo (Tarragó et al., 2018) ha esteso queste osservazioni a un inibitore farmacologico specifico di CD38 in topi anziani, dimostrando che la sola riduzione del consumo di NAD+ è sufficiente a migliorare diversi marcatori metabolici, anche senza supplementazione di precursori. Il quadro emerge come un sistema a due leve: aumentare la produzione e ridurre il consumo. Le due strategie sono complementari, non alternative, e questo è il principio che guida la formulazione di stack moderni che combinano precursori (NR, niacina) con modulatori naturali di CD38 come i flavonoidi.
Flavonoidi come inibitori di CD38: il ruolo dell’apigenina
L’apigenina è un flavonoide presente in numerose piante e alimenti: prezzemolo, sedano, camomilla, peperoncino e origano. È un composto che la letteratura nutrizionale studia da decenni per varie attività biologiche, ma il suo ruolo come inibitore di CD38 è una scoperta più recente.
Escande e collaboratori, in uno studio pubblicato su Diabetes nel 2013, hanno testato un pannello di flavonoidi per la capacità di inibire CD38 in vitro e di alzare i livelli tissutali di NAD+ in vivo. L’apigenina è risultata uno degli inibitori più potenti del gruppo, con IC50 nell’ordine micromolare, e ha dimostrato di alzare significativamente il NAD+ epatico nei topi (Escande et al., 2013).
Aspetti rilevanti emersi dallo studio:
In vitro
L’apigenina inibisce l’attività NADase di CD38 in modo competitivo, legandosi al sito attivo dell’enzima. Tra i flavonoidi testati (quercetina, luteolina, kaempferolo, miricetina), l’apigenina ha mostrato uno dei profili più favorevoli per affinità e selettività.
In vivo
Topi alimentati con dieta arricchita in apigenina mostrano livelli di NAD+ epatico più alti rispetto ai controlli. L’effetto si traduce in miglioramenti misurabili nei marker di funzione metabolica, inclusi la sensibilità insulinica e il profilo lipidico.
Implicazione pratica
La logica della combinazione tra precursori (NR, niacina) e modulatori di CD38 (flavonoidi) deriva direttamente dai dati di Camacho-Pereira e Escande: alzare la sintesi e ridurre il consumo agiscono su versanti opposti della stessa equazione, e l’effetto cumulativo dovrebbe essere maggiore della somma dei singoli.
Altri flavonoidi correlati e contesto dietetico
L’apigenina non è l’unico flavonoide con attività su CD38. La quercetina, ben caratterizzata in letteratura, inibisce CD38 a concentrazioni paragonabili (lo studio di Escande et al. 2013 la include nel pannello). La luteolina, parente strutturale dell’apigenina, mostra attività simile.
Questo significa che una dieta ricca di alimenti vegetali fornisce un’esposizione cronica di basso grado a inibitori naturali di CD38, e potrebbe spiegare in parte i benefici metabolici associati a diete di tipo mediterraneo ricche di erbe aromatiche, cipolle, capperi, mele.
Tuttavia, le concentrazioni necessarie per un effetto biologicamente significativo richiedono dosaggi superiori a quelli ottenibili dalla sola alimentazione. Estratti standardizzati di piante ricche di flavonoidi forniscono dosi prevedibili in formato integratore.
Per quanto riguarda la biodisponibilità, l’apigenina presenta una farmacocinetica variabile. La maggior parte è metabolizzata a coniugati glucuronidi e solfati nel fegato, ma alcuni di questi metaboliti mantengono attività biologica. Le formulazioni più studiate accoppiano apigenina a vettori lipidici o a co-fattori che migliorano la solubilità, in linea con quanto fatto in altri ambiti dei polifenoli (resveratrolo, curcumina, quercetina). Il principio resta il medesimo: una matrice estrattiva è preferibile a un composto puro per ottenere un’esposizione modulare e prolungata.
Per una panoramica più ampia sui meccanismi del declino di NAD+, vedi https://insights.avea-life.com/it/longevity/che-cose-lnmn-e-come-funziona/.
NAD+ Booster e l’approccio europeo
NAD+ Booster di AVEA è la formula europea sviluppata per supportare il NAD+ agendo a più livelli. La composizione include attivatori delle sirtuine (trans-resveratrolo Veri-te™ 150 mg, ubiquinolo Kaneka Ubiquinol® 100 mg di CoQ10), cofattori vitaminici con claim EFSA (niacina, folato, B12, vitamina E) e Careflow™ mango fruit powder.
Careflow™ è un estratto di frutto di mango (Mangifera indica) standardizzato per contenuto di polifenoli bioattivi, tra cui flavonoidi della famiglia dei xantoni e gallotannini. Il razionale della sua inclusione include l’azione antiossidante e la modulazione di pathway infiammatori associati al consumo di NAD+ in tessuti sottoposti a stress.
Per i composti non vitaminici (trans-resveratrolo, ubiquinolo, Careflow™), il linguaggio della formulazione resta strettamente di struttura-funzione nel quadro EU: “studiati per il loro profilo molecolare”, “caratterizzati nella ricerca peer-reviewed per la loro interazione con i pathway del NAD+ e delle sirtuine”. Non sono claim diretti di efficacia.
I claim EFSA applicabili agli ingredienti vitaminici sono:
- La niacina contribuisce al normale metabolismo energetico, alla normale funzione del sistema nervoso, alla riduzione di stanchezza e affaticamento
- La vitamina B12 contribuisce al normale metabolismo energetico, alla normale funzione del sistema nervoso, alla riduzione di stanchezza e affaticamento e al mantenimento della normale funzione psicologica
- Il folato contribuisce alla normale ematopoiesi, alla normale funzione del sistema immunitario, al normale metabolismo dell’omocisteina
- La vitamina E contribuisce alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo
La produzione è in strutture certificate GMP in Svizzera e ogni lotto è testato in laboratori indipendenti di terze parti. NAD+ Booster si combina con NAD+ Vitaliser nel Vitality Bundle europeo (B10), formando un sistema a due componenti: precursori per alzare la sintesi (NR Longevir™ in NAD+ Vitaliser), modulatori della via SIRT1-PGC-1alpha e cofattori EFSA in NAD+ Booster (per il quadro dei precursori, vedi https://insights.avea-life.com/it/longevity/cosa-e-la-longevity-e-perche-e-il-futuro-della-salute/).
I dati dei sondaggi dei clienti (N=170) indicano che l’80% dei consumatori ha riportato una riduzione della stanchezza dopo 30 giorni di assunzione regolare, e il 77% ha notato cambiamenti positivi nel benessere quotidiano.
Stile di vita: cosa modula CD38 oltre agli integratori
CD38 risponde a segnali infiammatori. Le abitudini che riducono l’infiammazione cronica di basso grado tendono a ridurre l’espressione di CD38 nei tessuti.
Esercizio fisico regolare. L’attività aerobica e di resistenza riduce marcatori sistemici di infiammazione (IL-6, TNF-alpha, CRP). Negli studi epidemiologici, le persone fisicamente attive mostrano livelli sistemici di NAD+ più alti e indirettamente questo è compatibile con CD38 meno attivo.
Restrizione calorica e digiuno intermittente. Periodi di restrizione energetica riducono l’infiammazione e attivano AMPK/SIRT1, vie che a loro volta possono ridurre indirettamente l’attivazione di CD38.
Sonno di qualità. La privazione cronica di sonno alza marcatori di infiammazione sistemica. Sette-otto ore di sonno continuativo sono la base per mantenere l’equilibrio.
Dieta ricca di polifenoli. Verdure colorate, erbe aromatiche, frutti di bosco, agrumi, tè verde, cacao puro forniscono un’esposizione cronica a flavonoidi e altri polifenoli che possono contribuire alla regolazione del consumo di NAD+ (per il quadro dell’esercizio e dei mitocondri, vedi https://insights.avea-life.com/it/energy-and-clarity/perche-ti-senti-stanco-e-cosa-centrano-i-tuoi-mitocondri/).
Domande frequenti
DOMANDA 1: Quanto è importante CD38 rispetto agli altri NAD+ consumatori?
CD38 è uno dei tre principali consumatori di NAD+, insieme agli enzimi PARP (riparazione del DNA) e alle sirtuine. Gli studi di Camacho-Pereira e Chini suggeriscono che CD38 sia il consumatore che aumenta di più con l’età, e quindi il più rilevante come target di modulazione (Camacho-Pereira et al., 2016; Chini et al., 2017).
DOMANDA 2: Posso ottenere abbastanza apigenina dalla dieta?
L’apigenina è presente nel prezzemolo (alta concentrazione), nella camomilla, nel sedano, nel peperoncino e nell’origano. Le concentrazioni alimentari sono utili come esposizione cronica, ma per raggiungere livelli plasmatici simili a quelli usati negli studi sperimentali servono dosaggi superiori, tipicamente ottenibili tramite estratti standardizzati di piante ricche di flavonoidi.
DOMANDA 3: Quercetina e apigenina hanno la stessa attività su CD38?
Entrambi i flavonoidi inibiscono CD38, ma differiscono in potenza, biodisponibilità e selettività. Escande e colleghi hanno confrontato direttamente diversi flavonoidi e hanno trovato apigenina e quercetina tra i più attivi del pannello testato (Escande et al., 2013). La quercetina ha anche attività su altri pathway, inclusi quelli senescenti, che la rendono utile in formulazioni separate.
DOMANDA 4: Inibire CD38 può avere effetti indesiderati?
CD38 ha un ruolo nella segnalazione immunitaria. Un’inibizione completa e cronica in vivo (come nei topi knockout) non causa problemi maggiori, ma può alterare alcune risposte immunitarie specifiche. I flavonoidi come l’apigenina sono inibitori parziali e reversibili, e nelle dosi alimentari o da integratore non producono inibizione completa.
DOMANDA 5: NAD+ Booster contiene apigenina pura?
NAD+ Booster contiene Careflow™ (mango fruit powder) come fonte botanica di polifenoli con attività su pathway infiammatori e ossidativi. Non è una preparazione pura di apigenina. La formula è progettata per agire su più leve della regolazione del NAD+ contemporaneamente, non come singolo inibitore enzimatico isolato.
Riferimenti
Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism, 23(6), 1127-1139.
Chini, C. C. S., Tarragó, M. G., & Chini, E. N. (2017). NAD and the aging process: Role in life, death and everything in between. Molecular and Cellular Endocrinology, 455, 62-74.
Escande, C., Nin, V., Price, N. L., Capellini, V., Gomes, A. P., Barbosa, M. T., O’Neil, L., White, T. A., Sinclair, D. A., & Chini, E. N. (2013). Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ase CD38: Implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome. Diabetes, 62(4), 1084-1093.
Imai, S., & Guarente, L. (2014). NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends in Cell Biology, 24(8), 464-471.
Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., Rud, M., Samani, A., Hein, K. Z., Huang, R., Jurk, D., Cho, D. S., Boslett, J. J., Miller, J. D., Zweier, J. L., Passos, J. F., Doles, J. D., Becherer, D. J., & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell Metabolism, 27(5), 1081-1095.
